Examenvragen Farmacologie - Klinische toepassingen
Dupont:
Cardiovasculair
1. Beta blokkers: welke receptoren ken je? Effecten? Indicaties? Wat zijn de
belangrijkste farmacologische eigenschappen van bètablokkers en hoe verschillen
bètablokkers hier onderling in? Wat zijn de belangrijkste cardiovasculaire effecten en
indicaties van bètablokkers? Geef 2 niet-cardiovasculaire indicaties. Wat is de
receptor-effector interactie?
Bètablokkers hebben een structurele verwantschap met adrenaline: alle β-blokkers hebben
dezelfde basisstructuur. Het zijn competitief reversibele antagonisten van de
β-receptoren.
Farmacodynamische eigenschappen::
● ↓ hartritme, myocarde contractiliteit, hartdebiet, myocardiale zuurstofconsumptie,
coronaire en renale doorbloeding, renine vrijstelling
● ↑ perifere vaatweerstand
● bronchoconstrictie
● perifere vasoconstrictie
Farmacodynamische verschillen:
● cardioselectiviteit
○ vb: Propranolol is niet cardioselectief. Het blokkeert zowel β1 als β2 receptoren. (om de
ongewenste invloed van β2 blokkade (vooral in de luchtwegen) te minimaliseren werden
β1-selectieve β-blokkers ontwikkeld. Bisoprolol is een voorbeeld van een β1-selectieve blokker.
(maar selectiviteit is een relatief begrip. Bij hogere concentraties gaat het ook β2 blokkeren).
● intrinsieke sympathicomimetische activiteit
● eventuele vasodilaterende effecten
○ vb: Labetalol: is niet selectief en heeft naast β1 en β2 blokkering ook α1-blokkering. Een ander
vb is Nebivolol die naast β1-blokkering ook voor NO-afhankelijke vasodilatatie zorgt.
● membraanstabiliserend effect
○ vb: Propranolol. Niet klinisch relevant, bij een overdosis aan Propranolol kan het effect hebben
op de Na en K kanalen.
● partieel agonisme
○ Sommige β-blokkers vertonen stimulerende eigenschappen thv de receptoren, en zijn dus
partiële agonisten. Men spreekt van “β-blokkers met intrinsieke sympathicomimetische activiteit
(ISA)”. Indien het partieel agonisme niet te sterk is uitgesproken, overheerst het blokkerende
effect en daarom kunnen stoffen als Pindolol gebruikt worden bij klassieke indicaties van
β-blokkers. Het heeft effect op zaken die afhankelijk zijn van de sympathische tonus. vb: bij
inspanning is de orthosympatische tonus verhoogd en wordt er noradrenaline aangemaakt.
Maar door Pindolol is er minder aanmaak van noradrenaline. Bij rust zit Pindolol op die
receptor en die stimuleert het die een beetje, dan zal het hartritme net hoger zijn dan bij een
normaal persoon die slaapt, maar wel met minder risico op hartritmestoornissen.
Receptoren:
Bètablokkers hebben een sympathicolytische werking op β1- en β2-receptoren.
Bèta 1-receptoren bevinden zich voornamelijk in de pacemakercellen van het hart, in het
myocard. Prikkeling van deze receptoren veroorzaakt postsynaptisch tachycardie en
toename van het hartminuutvolume, de snelheid van prikkelgeleiding in het hart neemt toe,
de refractaire periode wordt korter en er komt meer renine vrij uit de juxtaglomerulaire cellen.
Bèta 2-receptoren bevinden zich onder andere in de wanden van de luchtwegen en van
1
,bepaalde bloedvaten. Prikkeling van deze receptoren geeft postsynaptisch verwijding van de
bronchiolen met verminderde kliersecretie en vasodilatatie van onder andere bloedvaten van
dwarsgestreept spierweefsel. Tevens geeft prikkeling van β2-receptoren stimulatie van
glycogenolyse en lipolyse. Prikkeling van presynaptische β2-receptoren stimuleert de afgifte
van noradrenaline.
De belangrijkste cardiovasculaire effecten:
hart: negatief inotroop en chronotroop, vertraagde AV-geleiding, verlaagde
inspanningstolerantie bij normale personen en verhoogd bij personen met angina pectoris.
vaten: vasoconstrictie
acute toediening: compensatiemechanismen (een daling van het hartdebiet, maar een stijging van de
perifere weerstand, waarbij de BD weinig verandert).
chronische toediening: verlaagde perifere weerstand, verlaagde BD
Indicaties:
De belangrijkste cardiovasculaire indicaties:
➔ angina pectoris
➔ arteriële hypertensie
➔ sommige ritmestoornissen1
➔ post myocardinfarct
➔ hartdecompensatie
De belangrijkste niet-cardiovasculaire indicaties:
➔ preventie van migraine
➔ essentiële tremor
➔ glaucoom
➔ sommige verschijnselen van angst, spanning (beven door stress op examen wordt goed
verminderd door β-blokkers, bij boogschieten staan ze zelfs op de dopinglijst.)
➔ hyperthyreoïdie (hebben ook tremor en zweten)
➔ portale hypertensie
❖ Angina pectoris
De toepassing van bètablokkers bij stabiele angina pectoris berust op het verbeteren van de
inspanningstolerantie door het verminderen van de hartfrequentie en het verlagen van de
bloeddruk.
❖ Atriumfibrilleren
De werking van bètablokkers bij hartritmestoornissen berust op een afname van het
sinusritme, vermindering van de spontane depolarisatiesnelheid van ectopische
pacemakercellen, vertraging van de geleiding door de atria en de AV-knoop en verlenging
van de refractaire periode van de AV-knoop. Atriumfibrilleren kan als volgt worden
geclassificeerd: - Eerste aanval; - Paroxismaal; duur aanvallen < 7 dagen - Persisterend; duur
aanvallen > 7 dagen - Permanent; aanvallen > 7 dagen, atriumfibrilleren houdt aan ondanks
medicatie of elektrische cardioversie
❖ Hypertensie
Het werkingsmechanisme van β-blokkers voor de indicatie hypertensie is nog niet volledig
bekend. Mogelijk berust de werking op:
1
Sotalol is een β-blokker die naast zijn β-blokkerende werking ook gebruikt wordt als anti-aritmicum (het zorgt
voor een vertraagde repolarisatie en een verlenging van de effectieve refractaire periode). Het wordt gebruikt bij
voorkamerfibrillatie en ernstige ventrikelaritmieën.
2
, Blokkade van β-receptoren in het hart, wat leidt tot een daling van de hartfrequentie en het
hartminuutvolume.
Remming van de afgifte van renine door de nieren geremd en directe beïnvloeding van de
tubulaire natrium- en waterresorptie.
Remming van de afgifte van noradrenaline uit de sympathische zenuwuiteinden.
Bètablokkers worden bij hypertensie toegepast als monotherapie en combinatietherapie met
andere antihypertensiva. Het gebruik van bètablokkers als combinatietherapie met andere
antihypertensiva is in dit rapport buiten beschouwing gebleven.
❖ Hartfalen
Het werkingsmechanisme van bètablokkers voor de indicatie hartfalen berust waarschijnlijk
op het tegengaan van de negatieve effecten van de sympathicusactiviteit op het hart. Immers
bij hartfalen is de sympathicusactiviteit toegenomen.
2. Werking van organische nitraten.
Werkingsmechanisme:
Vaatverwijding door exogene, organische nitraten zoals nitroglycerine, isosorbidedinitraat
en isosorbidemononitraat, is onafhankelijk van endotheel. In de gladde spiercel worden deze
nitraten omgezet in stikstofdioxide (NO2) en vervolgens in een nitrosothiol (R-SNO), dat als
intermediair dient voor de vorming van stikstofoxide (NO). NO stimuleert het oplosbare
guanylaatcyclase in de gladde spiercellen, die cGTP omzet in cGMP. De intracellulaire
concentratie van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP) neemt hierdoor toe, cGMP
activeert proteïnekinase die het intracellulair calcium doet dalen, met als gevolg relaxatie
van de gladde spiercel en vaatverwijding.
Hemodynamische effecten: Nitraten hebben een verschillend effect op het arteriële en het
veneuze vaatsysteem. Venen zijn gevoeliger voor nitraten dan arteriën. Het duidelijkste
is het effect bij de grote venen2, daar is er een uitgesproken dilatatie door nitraten. Door
venodilatatie neemt de voorbelasting van het hart af (preload), hetgeen leidt tot een lagere
vullingsdruk, dus een lagere hartdebiet en ook een lagere wandspanning. Hierdoor heeft
het hart minder zuurstof nodig.
Bij een lage dosering is er weinig effect te zien op de arteriolen. Het slagvolume daalt
(per slag van het hart zal er minder uit het hart worden gepompt) en om dit te compenseren
gaat het hart sneller slaan --> reflextachycardie. Maar bij hoge dosissen gaan ook de
arteriolen in dilatatie, waardoor de BD daalt (en er orthostatische hypotensie kan ontstaan
+ flushing en kloppende hoofdpijn).
Tevens verbetert de collaterale bloedvoorziening van ischemische gebieden en stijgt de
totale coronaire bloedvoorziening door vasodilatatie en er is een vermindering van
coronair spasme.
2
ook wel “capaciteitsvaten” genoemd.
3
, Verder vergroten nitraten het zuurstofaanbod door verwijding van de arteriële coronairvaten
en hierbij worden geen belangrijke “steal-effecten”3 gezien zoals bij sommige andere
vaatverwijdende gm.
Farmacokinetiek:
Nitroglycerine wordt zeer snel en vrijwel volledig in de lever gemetaboliseerd tot biologisch
inactieve metabolieten. De halfwaardetijd bedraagt slechts enkele minuten. Door die
omzetting in de lever (first-pass effect) is het nauwelijks werkzaam als het oraal wordt
toegediend. Het is wel werkzaam in sublinguale en transdermale vorm.
Isosorbidedinitraat: heeft een langere halfwaardetijd en een sterk first-pass fenomeen bij
orale toediening. Het wordt in de lever omgezet tot isosorbide-2- en
isosorbide-5-mononitraat. Beide stoffen zijn farmacologisch actief.
Toedieningsvormen: Voor de acute behandeling van angina pectoris heeft nitroglycerine
de voorkeur en de bekendste toedieningsvorm is sublinguaal. In tabletvorm of via spray.
Ook isosorbidedinitraat kan sublinguaal worden toegediend bij een acute angina-aanval.
Voor de Onderhoudsbehandeling van angina pectoris en hartinsufficiëntie kunnen tabletten
van beide gm worden genomen.
Bij ernstige hartdecompensatie, onstabiele angor of een acute fase van myocardinfarct kunnen de gm iv worden
toegediend.
Tolerantie: Werd ontdekt doordat arbeiders die werkten met dynamiet4 klaagden over
hoofdpijn in het begin van de werkweek en in het weekend. De hoofdpijn nam gedurende de
werkweek af ( “maandagmorgenhoofdpijn”). De tolerantie treedt op doordat de hoeveelheid
beschikbare sulfydrylgroepen noodzakelijk voor de enzymatische omzetting van nitraten tot
NO is afgenomen. Bij het toedienen van een verbinding die de sulfhydrylgroep bevat, zoals
acetylcysteïne, kan de tolerantie worden tegengegaan.
Het is van belang nitraat vrije perioden in te lassen (12 uur wel pleister, 12 uur niet) om tolerantie te
vermijden. Herhaald gebruik van kortwerkende sublinguale nitraten leidt overigens niet tot
tolerantie.
Bijwerkingen:
De belangrijkste zijn hoofdpijn en flushing (hangt direct samen met de vaatverwijdende
werking). Verder zijn orthostatische hypotensie (door overdreven BD-daling) en
hypotensie en een gedaald hartdebiet bij hartfalen ook mogelijk.
3. Muscarine antagonisten (anticholinergica) + hun receptoren en functies ervan.
Bij de muscarinereceptoren onderscheiden we de subtypes M1, M2 en M3.
Muscarinereceptoren behoren tot het parasympatisch zenuwstelsel en worden geactiveerd
door acetylcholine.
Effecten:
- hart: daling van hartritme en contractiliteit, vasodilatatie dus BD-daling
- GI stelsel: stimuleren van peristaltiek en secretie
3
Steal-effect: Dan is er enkel vasodilatatie van de gezonde bloedvaten waardoor de perifere
weerstand daar nog minder wordt. Het bloed wordt dus weggestolen en stroomt minder door
collateralen naar de ischemische regio’s. Dit kan leiden tot een hartinfarct.
4
In dynamiet zit nitroglycerine.
4
