Volledige en uitgebreide samenvatting van deel 1 van de cursus Medicinale chemie van professor Eveline Lescrinier en Peter Verwilst. 2e bachelor Farmaceutische wetenschappen. Aangevuld met eigen notities. Zeer goede punten behaald.
Nucleïnzuren als doelwit voor geneesmiddelen
PRODUCTEN DIE RECHTSTREEKS INWERKEN OP HET DNA
1 DNA-intercalatie
- Niet covalente reactie loodrecht op de as van het DNA
- Vlakke aromatische ring
- Planair gedeelte tussen de basenparen, zijketens: interacties met grote en kleine
groeve
- Energetisch gunstig in waterig midden
- Suiker-fosfaatruggengraat wordt verstoord + helixstructuur gaat verloren
- Intercaleren op specifieke plaatsen maar herkennen gaan basensequenties
- Pyrimidine-3,5-purine bevoordeeld tov purine-3,5-pyrimidine want meer overlapping
tussen basen
- Verschillende eigenschappen
o Anti-malaria
o Antibacterieel
o Carcinogeen
o Antitumoraal
Anthracycline antibiotica
Adriamycine
- Tegen veel vaste tumoren (breedste spectrum)
- Aminoglycosiden van antrachinonen
- Structureel gelijkend op tetracyclines
- Cardiotoxisch omwille van chinon redoxsysteem
o Kan gereduceerd worden tot hydrochinon + geeft vrije radicalen
o Vaak samen gegeven met scavenger
Daunomycine
- Bij leukemie
- Intercaleert in hexanucleotide in terminale CpG
- D-ring in grote groeve, A-ring (met suikergedeelte) in kleine groeve: 3,4 A 6,8 A
- Stacking-energie
- Stabilisatie door waterstofbruggen via hydroxyl en carbonyl op C9
- Positieve aminogroep op C3’ van suiker niet betrokken bij binding
- Rechtsdraaiende helixstructuur!!! nodig voor intercalatie
chiraliteit van 4’-positie in suikergedeelte kan gewijzigd worden met behoud van activiteit
Dactinomycine of actinomycine D
- Geïsoleerd uit Streptomyces antibiotice
- Antitumoraal
, - Fenoxazon chromofoor met 2 cyclische pentapeptide lactonen bevatten L-
methylvaline en D-valine
- Intercaleert ter hoogte van GpC van B-DNA door specifieke interacties tussen
peptide en DNA
- Gestabiliseerd door VDW
- 2-aminogroep van guanine: noodzakelijk + geassocieerd met carbonyl => H-brug
- Cyclische peptiden gebonden in kleine groeve
Synthetische intercalerende verbindingen
Amsacrine
- 9-aminoacridine derivaat
- Acute leukemie en maligne lymfomen
Mitoxantrone
- Anthrochinon-derivaat
- Omwille van cardiotoxiciteit van anthracyclines
- Zijketens binden in grote groeve
- Minder toxisch dan daunomycine en adriamycine
- Borstkanker
Ellipticine
- 4’epimerisatie van OH
- Minder toxisch
2 binding en doorbraak van DNA
Verbindingen gebruikt voor behandeling van bacteriële infecties en infecties met protozoa
Werking door vorming van vrije radicalen keten van DNA doorbreken
- Moleculen met onpaar aantal elektronen: knn zuurstofradicalen vormen
- Zuurstof is efficiënte biologische elektronenacceptor superoxide
- Dismutase peroxide en zuurstof
- Gevormde waterstofperoxide verwijdert door katalase of glutathion peroxidase
Fenton reactie: transitiemetaal aanwezig reductie met vorming van hydroxylradicaal
(schadelijk voor de cellen)
o Reageert met thyminebasen en adeninebasen
o Beschadigde basen verwijderd mbv cellulaire repair enzymen
o DNA wordt doorgebroken
Nitrofuranen en nitroimidazolen
- Enzymatische reductie van nitrogroep superoxideradicalen (doordat zuurstof een
grote EA heeft)
- Hebben lage redoxpotentiaal: enkel gereduceerd in afwezigheid van zuurstof
o Enkel in anaerobe toestand!!!
- Gebruikt bij infecties met anaerobe organismen
- Nitrofuranen
, o Actief tegen gram + en gram –
o Actief in zuur midden
o Infecties van urinewegen
o Trage resistentie
o Nitrofurantioïne, nitrofurazone, nifurtoïnol
- Nitroimidazolen
o Protozoa-infecties
o Celdodend effect in hypoxische tumoren
o Metronidazol, nimorazol, tinidazol, ornidazol (-AZOL!!!)
Antitumorale geneesmiddelen
Binden aan DNA + veroorzaken doorbraak
Door chinonfunctie: anthracyclines gereduceerd met vorming van vrije radicalen
ketendoorbraak (nevenwerkingen van daunomycine)
Anthracycline 1 elektron reductie anthracycline semichinonradicalen
brengen elektron over naar zuurstof superoxideradicaal
Zowel semichinonradicaal als superoxideradicaal => ontstaan van hydroxyradicalen (breken
streng)
Ook DNA-beschadiging vaia complex met Fe3 = fenton-reactie
Daunorubicine en doxorubicine ketendoorbraak door inhibitie van DNA-topoisomerase
Bleomycine!!
- Meest gekende voorbeeld dat ketendoorbraak veroorzaakt via radicalen
- Aeroob: O2 en Fe nodig voor ternair complex
- Complex wordt gereduceerd actief BLM OH°
- DNA beschadigt door vorming van radicaal in suikergedeelte en verwijdering basen
- p 25!!
- = groep van verwante gluco-peptide antibiotica (BLM A2 is belangrijkste component)
- Bithiazool intercaleert in DNA
o Bindt in kleine gleuf
o Sequentie-specifiek
- Linkse deel van molecule complexeert metaalionen
o Complex met Fe
o Complex met Cu = inactief en resistent aan BLM hydrolase
Na injectie van metaalvrij BLM bindt Cu in het bloed
In cel wordt koper verwijderd en kan het opnieuw binden
Functie Cu: beschermen tegen inactivatie + functie bij distributie en
transport
- Verschillende vormen: verschil in terminaal aminogedeelte
o Vervangen door hydroxyl: inactief
- Geeft beenmergsupressie
Trabectedine
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur lieketh87. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €10,99. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
