Samenvatting van:
Partim I
- Farmacodynamie
- Geneesmiddelendispositie en farmacokinetiek
- Individuele variantie en GM interacties
- Chemische transmissie en het autonoom ZS
- Cholinerge transmissie
- Adrenerge transmissie
- Andere perifere mediatoren: 5-hydroxytryptamine
- Andere perifer...
PARTIM I
1. FARMACODYNAMIE
Inleiding
Farmacodynamie: hoe en waar werkt een geneesmiddel (GM) in een organisme
Wat is een GM:
- Vroeger: conventional – vnl kleine moleculen zoals aspirine en crestor
- Nu: meer en meer biologische moleculen zoals insuline en AL (bv Pembrolizumab)
Aangrijpingspunten GM
GM kunnen onderverdeeld worden in:
- Specifieke werking: hoge chemische en biologische specificiteit → 4 aangrijpingspunten:
o Receptoren: bv voor Ach, noradrenaline, serotonine, histamine
o Ion-kanalen: bv Na+ - kanalen (lokale anesthesie), klasse I anti-aritmica
o Enzymen: bv NSAID s die cyclo-oxygenase inhiberen, MAO-inhibitoren,…
o Transportmoleculen: bv diuretica, tricyclische antidepressiva (TCA), protonpomp-
inhibitoren (PPI)
o Gentherapie
- Weinig specifieke werking
o Lage chemische en biologische specificiteit
o ‘Simpele’ fysiochemische werking bv.: antacida (alginaat) – buffert protonen (voegt
protonen toe), actieve kool, plasmavervangingsmidellen
o Relatief grote hoeveelheden nodig voor effect
o Voorbeelden: beide voor inhibitie van zuursecretie
▪ Sucralafaat → polymeer laagje dat op maagwand komt te liggen
▪ Alginaat → buffert protonen (antacida) (dus gewoon buffers toevoegen
zoals CaCO3, NaHCO3 → kan geabsorbeerd worden of blijft gewoon in GI
systeem
→ Mg = laxerend en Al = constiperend
2 soorten specificiteit:
- Biologische specificiteit: wordt bepaald door verschillen en
expressie van receptoren (of andere aangrijpingspunten)
bv.: angiotensine II medieert contractie van GSC in
bloedvaten en zorgt voor Na+ resportie in proximale tubuli
van nier, maar heeft geen invloed op andere organen (bv
GI) → heeft enkel receptoren in bloedvaten en nier
- Chemische specificiteit: de 3D ruimtelijke conformatie van
een GM bepaalt de affiniteit (binding) met target bv.:
angiotensine II = octa peptide → vervanging van 1 L-AZ
door een D-vorm of afsplitsing/verandering van 1 AZ leidt
tot activiteit verlies (=minder affiniteit voor receptor)
2 typen GM die inwerken op receptoren:
- Agonisten: farmaca die receptoren stimuleren (hebben affiniteit en activiteit)
- Antagonisten: farmaca die receptoren blokkeren (hebben enkel affiniteit, geen effect)
1
,Aangrijpingspunten GM
- Sommige geneesmiddelen zijn een vals substraat,
die binden en daardoor wordt er een abnormale
metaboliet geproduceerd
- Sommige zijn ook prodrugs → hebben een
endogeen enzym nodig om actief te worden
Receptoren
Receptoren: sensoren voor bepaalde moleculen
(hormonen, NT, mediatoren,…) die chemische communicatie tussen cellen mogelijk maken. Hebben
een grote chemische en biologische selectiviteit (sleutel/slot).
4 klassen:
- Ionotrope receptoren: regelen rechtstreek ion-kanalen (Ligand gated)
o Skeletspieren en CZS
o Instante respons (reactietijd in ms)
o Voorbeelden: nicotinereceptoren voor ACh (nAChR), GABAA-receptoren die Cl-
kanalen openen, glutamaat-receptoren die Ca2+-kanalen openen
- Metabotrope receptoren: regelt op indirecte wijze via koppeling met een G-proteïne de
functie van second messenger of ion-kanaal (GPCR)
o Reactietijd in seconden
o Voorbeelden: muscarine receptoren voor ACh (mAChR) en adrenerge receptoren
o GPCR → kenmerkende structuur
▪ 7 TM α-helices – houden receptor in celmembraan
▪ Fosforylatie van serine of threonine in het C-terminale
▪ C-terminale uiteinde kan de interactie met G-eiwitten verstoren → kan
aanleiding geven tot desensitisatie
- Tyrosine-kinase activiteit: fosforyleert rechtstreekt bepaalde EW (EW-gekoppeld)
o Gaan meestal inwerken op de genexpressie via een lange cascade
o Reactietijd is minuten tot uren
- Intracellulaire receptoren: na binding gaat het receptor-agonist complex naar celkern
diffunderen en daar DNA-transcriptie beïnvloeden
o Reactietijd: uren
o Voorbeelden: receptoren voor glucocorticoïden en geslachtshormonen (oestradiol,
progesteron, testosteron)
o Voorbeeld: glucocorticoiden (kan zowel endogeen als exogeen) → binden op
nucleaire receptoren → migreren naar celkern → vormt dimeren (glucorticoiden
respons elements) → binden op DNA → inhibitie/stimulatie van gen expressie
2
,GPCR – 2de boodschapperssystemen
1. Koppeling aan adenylaat cyclase (kan positief via Gαs of negatief zijn via Gαi) → vorming van
cAMP → de effecten van cAMP verschillen afhankelijk van het weefsel
o GSC (bloedvaten, bronchi): cAMP gaat in de meeste gevallen relaxatie veroorzaken
(alleen niet in de uterus) (contractie gaat via PLC). Stimulatie van cAMP in vasculaire
GSC (bv door stimulatie van β2-adrenerge receptoren) zorgt voor activatie van
proteïnekinase A (PKA) → PKA fosforyleert myosine light chain kinase (MLCK) →
wordt inactief → hierdoor eindigt de contractie. PKA stimuleert ook een Ca2+ pomp
(SERCA) in SR en ER waardoor vrije intracellulaire Ca2+ daalt
o In het hart: verhoging van cAMP gaat hier zorgen voor een contractie door een
stijging van intracellulaire Ca2+ via T-type calcium kanalen. cAMP → activeert PKA →
PKA gaat Ca2+ kanalen fosforyleren (worden sensitiever) → Ca2+ influx →
toegenomen contractie
o In neuronen: verhoging van cAMP gaat vrijgave van NT faciliteren (bv faciliterende
β2-adrenerge receptoren). Verlaging van cAMP zorgt voor een verminderde vrijgave
van NT (bv auto-inhibitie door presynaptische α2-adrenerge receptoren)
➔ cAMP wordt afgebroken door fosfodiësterase (FDE) – vnl FDE-3 (zie later)
2. Inositolfosfaat (IP) systeem: via Gq/11 wordt het membraangebonden fosfolipase Cβ (PLC)
geactiveerd → PLC klieft fosfatidyl (4,5) bisfosfaat (PIP2) in het lipofiele diacylglycerol (DAG)
en wateroplosbare inositol (1,4,5) trifosfaat (IP3) → DAG en IP3 fungeren beide als 2de
boodschappers
o IP3: stimuleert afgifte van intracellulaire Ca2+
ionen uit het glad ER
o DAG: activeert proteïne kinase C (PKC)
➔ Stijging van cytoplasmatische Ca2+ spiegel lokt
verschillende cellulaire antwoorden uit (contractie
GSC, activeren bloedplaatjes, afgifte mediatoren,…)
➔ Via de PI-cyclus worden IP3 en DAG gerecycleerd
tot PIP2
3. Guanylaat cyclase en cGMP:
o Membraangebonden guanylaat cyclase wordt geactiveerd door bepaalde hormonen
o.a. ANP
o Soluable guanyl cyclase (sGC) is niet gekoppeld aan GPCR, maar wordt door NO
geactiveerd doordat NO bindt aan haem groep van sGC
o cGMP = belangrijke intracellulaire boodschapper → stimuleert kinases (oa proteïne
kinase G – PKG → zorgt voor daling van intracellulaire Ca2+)
o In GSC veroorzaakt cGMP relaxatie (zie later hart en NO-donoren)
o In bloedplaatjes heeft cGMP een inhiberende functie (zie later, hemostase)
3
, Geneesmiddelen en signaaltransductie
Lithium: dit psychofarmacon werkt mogelijk door blokkering van de IP-cyclus (zie CZS)
Fosfodiësterase remmers
Cyclische nucleotiden (cAMP en cGMP) worden geïnactiveerd door fosfodiësterase (FDE) = familie
van isoenzymen. Ze verschillen in weefsel lokalisatie, substraatspecificiteit (cAMP of cGMP) en
manier waarop ze door cyclische nucleotiden geremd of geactiveerd worden
- FDE-III: hart en bloedplaatje
o Substraat: vnl cAMP (cAMP >> cGMP)
o Wordt geremd door cGMP
o Milrinone (en amrinone): inhiberen preferentieel FDE-III → hierdoor stijging van
cAMP in het hart → verhoogde contractiliteit (=inotroop effect) en hartritme
(chronotroop effect).
- FDE-V: In hart, bloedvaten en bloedplaatjes
o FDE-V splitst cGMP
o Sildenafil (=Viagra) en vaatverwijder dipyridamol remmen preferentieel FDE-V →
zorgt voor stijging van cGMP → relaxatie van vasculaire GSC en dilatatie van
bloedvaten → betere vulling van corpus cavernosa → erectie
- Niet-specifieke FDE-remmers
o De methylxanthines (bv theofylline en cafeïne) remmen FDE niet-specifiek
▪ Verhogen cAMP
▪ Antagonisten van adenosine receptoren (zie later)
o Theofylline: toegepast bij respiratoire aandoeningen (zie later) door
bronchodilaterend effect. Een deel van de werking van theofylline kan eveneens
verklaard worden door antagonisme van A1 purinerge receptoren die negatief
gekoppeld zijn aan adenylaat cyclase. De werking van cAMP (dat relaxatie van de
GSC in de bronchi veroorzaakt) wordt bijgevolg op twee manieren verhoogt.
o Cafeïne-geïnduceerde hartkloppingen kunnen (deels) verklaard worden door
remming van FDE-3 met verhoging van cAMP.
Geneesmiddel – receptor interacties
De GM-receptor interactie kan op 2 manieren worden bestudeerd:
1. Meten van binding (affiniteit) van een GM op een receptor → binding kan bestudeerd
worden mbv radioactief-gelabelde agonist
2. Rechtstreeks kwantificeren van biologisch effect van interactie (vaak eenvoudiger)
Agonist: affiniteit
Voor kwantitatieve analyse van GM-receptor interactie gaan we uit van een reversibele
evenwichtsreactie tussen vrije receptor R en agonist A (met concentratie XA).
- AR: agonist-receptor complex
- k+1: associatiesnelheidsconstante
- K-1: dissociatiesnelheidsconstante
4
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur lizaburdz. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €7,49. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
