IMMUNOLOGIE
GROTE OPEN VRAGEN
!!Alles wat doorgestreept is, moesten we in het jaar 2021-2022 niet kennen!!
→ betreft delen van GOV 23, 25 en 44
1
, HOOFDSTUK 1: OVERZICHT VAN HET IMMUUNSYSTEEM
Geef de grote verschillen tussen innate en adaptive immuniteit.
Teken een primaire en secundaire respons voor beiden. (GOV 1)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Innate (= aangeboren) immuunsysteem
= barrière en eerstelijnsdefensie
• Immuunsysteem dat quasi direct in gang schiet (enkele minuten tot uren) bij infectie met pathogeen
• Immuunrespons is niet-specifiek en niet-flexibel
o PRRs herkennen alle PAMP's op eender welke indringer (+ MAMP's en DAMP's)
• Immuunrespons is telkens hetzelfde, ook bij volgende infectie/blootstelling
o Geen geheugen
o Labelling (complement moleculen) → destructie (fagocyten) → optrommelen adaptief
• Belangrijke componenten
o Barrières: huid, muceuze membranen, maagzuur, zure vagina pH, ...
o Cellen (= fagocyten): macrofagen, monocyten, neutrofielen, eosinofielen, basofielen, mast cellen,
natural killer cellen
o Factoren in oplossing: complement moleculen, proteasen, lysozymes
o Receptoren: enkel PRRs (beperkt)
• Overfbaar
o DNA voor PRRs wordt niet herschikt (itt BCR en TCR) zodat offsprings v fagocyten exact zelfde
PPRs hebben
• Bij vertebraten en invertebraten
Adaptive (= verworven) immuunsysteem
= humorale en cel-gemedieerde respons veroorzaakt door de special elit forces (B- en T-lymfocyten)
• Bestaat uit
o Humorale immuniteit
▪ Bestrijdt pathogenen met behulp van antistoffen (B-cellen)
o Cel-gemedieerde immuniteit
▪ Bestrijdt pathogenen met behulp van T lymfocyten
• Immuunsysteem dat traag in gang schiet (4-5 dagen) bij infectie met pathogeen
• Immuunrespons is zeer specifiek en zeer flexibel
o Groot diversiteit voor één bepaald antigen
o Ligand = antigen gebonden met MHC & receptor = TCR of BCR
▪ Sleutel-slot-principe: 1 specifieke slot (BCR of TCR) voor 1 sleutel (antigen) ⇒ klonale selectie
• Immuunrespons is sterker en sneller bij 2de blootstelling of infectie
o Immunologisch geheugen (primair vs secundair immuunrespons)
• Belangrijke componenten
o T- (= cel-gemedieerd) en B- (= humoraal) lymfocyten
o Antistoffen of antilichamen (Ab)
o Specifieke receptoren op T-cellen (TCR) en B-cellen (BCR) (= divers)
• Niet-overerfbaar
o Offsprings v B- of T-cel gaat andere BCR/TCR exprimeren die ander pathogeen profiel kan
herkennen dan diens ouders
o Dmv rearrangement en editing v DNA
• Enkel bij vertebraten
2
,Primair vs secundair immuunrespons
3
, HOOFDSTUK 2: CELLEN, ORGANEN EN OMGEVING VAN HET IMMUUNSYSTEEM
Geef het schema van de hematopoëse. Geef de namen van de verschillende cellen en teken
deze met respect voor grootte, vorm en kleur (na H&E kleuring).
Wat is het aantal in het bloed van een gezond mens? (GOV 2)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
4
, Teken en beschrijf de functie, structuur en organisatie van de thymus samen met de
maturatiestappen van de T cel en positieve en negatieve selectie. (GOV 3)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Thymus
Structuur en organisatie
• Omkapseld en opgedeeld in lobben en lobben gescheiden door fibreuze septa (trabeculae)
o Trabeculae en kapsel bevatten bloedvaten, efferente lymfevaten en zenuwen
o Geen afferente lymfevaten
• Elke lob = structurele eenheid bestaande uit cortex en medulla
• T-lymfocyten = thymocyten
• 3-dimensioneel stromaal netwerk van epitheelcellen, dendritische cellen en macrofagen
Functie
• Maturatie T-cellen
o Ontwikkeling T-lymfocyt gevoelig voor 1 antigen
o Eliminatie van autoreactieve klonen
• Endocrien orgaan
o Secretie v hormonen (oa thymosine)
▪ Maturatie T-cellen in de thymus
▪ Regulatie T-cel functies en interacties in perifere weefsels
o Groei
Maturatiestappen van T-cel
T cellen precursoren migreren van beenmerg naar thymus voor verdere ontwikkeling (thymic settling
precursor) en doorlopen verschillende stadia:
• DN T-cellen zijn CD4- CD8-
• DP T-cellen zijn CD4+ CD8+
• T-cellen ondergaan positieve/negatieve selectie om uiteindelijk SP CD4+ of CD8+ te worden
• Finale check verwijdert autoreactieve T cellen en komen ze in de circulatie terecht
• Recombinatie v TCR gensegmenten gebeurt in DN stadium, en resulteert in αβ of γδ T cel
o TCRβ rearrangementen gebeuren eerst en hebben meest kans om succesvol te zijn
o TCRγδ zijn meest frequent tijdens de foetale ontwikkeling
Thymocyten doorlopen 4 DN stadia
• DN1
o c-Kit (CD117) ++ (= R voor stem cell growth factor), CD44 + (= adhesie molecule), CD25 - (= α-keten
v IL2-R)
o BM naar thymus (CM junctie)
o Migratie naar thymus
• DN2
o c-Kit (CD117) ++, CD44 +, CD25 +
o Subcapsulaire cortex
o T-cell lineage commitment & start v TCR γ-, δ- en β-chain rearrangement
• DN3
o c-Kit (CD117) +, CD44 -, CD25 +
o Subcapsulaire cortex
o Expressie v pre-TCR & β-selectie
▪ Als er succesvol β keten geproduceerd wordt, wordt deze samengevoegd met pre-Tα keten (=
eiwit surrogaat voor echte TCRα keten)
▪ Resulteert in vorming van pre-TCR complex (inclusief CD3 eiwitten)
▪ Nodig voor vroegtijdige signalen
5
,• DN4
o c-Kit (CD117) laag/-, CD44-, CD25 -
o Subcapsulaire cortex naar cortex
o Proliferatie & allelic exclusion van β-keten locus
o α-chain locus rearrangement begint
o ⇒ worden DP TCRαβ+ thymocyten
▪ DP thymocyten vormen 80% van alle cellen in de thymus
Na β-selectie bevinden thymocyten zich in het DP stadium van ontwikkeling
• Functionele TCRα keten vervangt pre-TCRα keten
• Cel is nog steeds DP → pos./neg. selectie gebeurt vervolgens en resulteert in SP T cellen, CD4+ of CD8+
cellen
Positieve en negatieve selectie
Positieve selectie van de T-cel (= MHC restrictie)
• Gebeurt enkel in de cortex
• Positieve selectie verzekert MHC restrictie
o Selecteert thymocyten (via cTEC interactie) met TCR die binden aan MHC(I of II)-Ag
complex met lage affinitieit
o TCR dat een MHC-peptide net sterk genoeg (= intermediair) bindt gaat van DP naar SP
▪ TCR bindt aan MHC II eiwit → CD4+ T-cel
▪ TCR bindt aan MHC I eiwit → CD8+ T-cel
Negatieve selectie van de T-cel (= zelf-tolerantie/centrale tolerantie)
• Gebeurt op verschillende plaatsen met meest belangrijke stap in medulla
o Medulla is essentieel voor het verwijderen v autoreactieve SP (CD4+ of CD8+) T-cellen
• Elimineert DP/SP thymocyten met (zeer) hoge affiniteit receptor voor zelf Ag-MHC complex (via mTEC,
dendritische cellen, B cellen)
Meeste cellen (95%) overleven de positieve selectie niet en ontvangen dan ook geen positieve signalen en
ondergaan apoptose (death by neglect)
6
,7
, Teken en beschrijf de structuur en organisatie van een lymfeknoop.
Bespreek hoe ze verschilt met de andere secundaire lymfoïde organen. (GOV 4)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Structuur en organisatie
• Structuur
o Boonvormig & geëncapsuleerd
• Grootte
o Niet-reactief: enkele mm groot (= primaire B-follikels)
o Reactief: tot 2 cm groot (= secundaire B-follikels ; opgezwollen)
• Ligging
o Gelegen in ketens daar waar drainerende lymfevaten samenkomen in grotere lymfevaten
o Lies, oksel, nek, para-aortaal
• Organisatie (lymfeknopen (en milt) = meest geörganizeerde secundaire lymfoïde organen)
o B-cel activatie gebeurt in cortex (= buitenste laag met B-follikels)
o T-cel activatie in paracortex (= T-cel zone)
o Macrofagen, dendritische cellen en plasmacellen in medulla (= binnenste regio)
o Ag en APCs komen binnen via afferente lymfevaten
o Naïeve lymfocyten komen binnen via high endothelial venule (HEV)
o Lymfocyten verlaten via efferente lymfevaten
o FRCC
▪ Lymfoïde cellen migreren naar elkaar toe tijdens activatie voor onderlinge interactie
▪ Lymfoïde fibroblastic reticular cell conduit stuurt T-cellen en APCs naar elkaar toe
• Differentiatie tot effector cellen
o Follikels
▪ B cellen ondergaan extra maturatie en klonale expansie in germinale centrum
o Paracortex
▪ CD4+ T-cellen differentiëren tot helper T-cellen (⇒ helpen in B-cel differentiatie)
▪ CD8+ T-cellen differentiëren tot cytotoxische T-cellen (⇒ vallen viraal-geïnfecteerde en
kanker-getransformeerde cellen aan)
• APCs (oa dendritische cellen)
o Migreren via aanvoerende lymfevaten, resideren in lymfeknopen en presenteren inkomende
antigenen
o Organiseren zich in netwerk van vezels voorzien door FRCs
• B- en T-cellen
o Mature naïeve T-cellen
▪ Screenen alle MHC-antigen complexen op celmembraan v APCs in paracortex
o Inactieve en bijna mature B cellen
▪ Matureren verder in germinale centrum
▪ Antigen affiniteit stijgt door somatische hypermutatie
▪ Class switching van BCR of Ig
o Zowel B en T lymfocyten differentiëren tot long-lived geheugencellen in deze gebieden
Verschil met andere secundaire lymphoide organen: milt & MALT
• Lymfeknopen (= screening weefsel) reageren vooral tegen lokale weefselinfecties terwijl de milt
(= screening bloed) belangrijk is voor de afweer tegen bloed-gebonden infecties (systemische
infecties); MALT zorgt voor de screening van mucosale oppervlakten
• Zal bij activatie v effector-cellen opzwellen tot 2 cm groot (= "opgezwollen lymfeknopen") ; niet geval
bij andere secundaire lymphoide organen
• Zowel verbonden met lymfevaten als bloedvaten, MALT ook maar milt niet (enkel met bloedvaten)
• Lymfeknopen & MALT liggen verspreid in het lichaam, milt is een apart orgaan in linker hypochonder
• Lymfeknopen hebben geen marginale zone, milt wel
• Enkel immunologische functie, geen hematopoetische functie (milt) of barrière functie (MALT)
8
,9
, Bespreek de functie, structuur van de milt.
Bespreek hierbij de samenstelling en functie van de rode en de witte pulpa. (GOV 5)
------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Structuur
• Rode bloedcellen bevinden zich in de rode pulpa
o Sinussen/oiden, gevuld met bloed
o Strengen v Billroth
▪ Splenische koorden/reticuline vezels
• Witte bloedcellen bevinden zich in de witte pulpa
o Macroscopisch zichtbare witte spots van 0,5 tot 1 mm
o Diffuus en nodulair (follikels) lymfoïde weefsel
• Marginale zone (waarin zich macrofagen en B cellen bevinden) is gelokaliseerd aan de rand van de
witte pulpa
o Pathogenen en Ag bereiken marginale zone via marginale sinus → grotere partikels opgenomen
en gedegradeerd door macrofagen gevolgd door Ag presentatie → marginale zone B-cel + Ag
differentieert naar plasmacel of APC
o Marginale zone B-cel bedekt met Ag migreert naar B-zone/grens B/T zone met verdere maturatie
v B lymfocyten zoals thv lymfeknoop (germinaal centrum, klonale expansie, somatische
hypermutatie en class switching)
Rode pulpa (< RBC)
Samenstelling
• Bloedvaten met een breed en onregelmatig lumen (veneuze sinussen) & veel erytrocyten
• Pulpaweefsel tussen de sinussen = strengen van Billroth
Functie → hematopoëtische functie
1. Mechanische filtratie v RBCs
2. Reserve v RBCs, monocyten
3. Opruiming & vernietiging v oude, beschadigde of abnormale RBCs en bloedplaatjes
4. Recyclage van Fe uit RBCs Hb
5. Vorming RBCs tijdens vroeg foetaal leven
Witte pulpa (< WBC)
Samenstelling
• Lymfoïde follikels
o Germinaal centrum of B cel zone
o Ontwikkelen <24u na blootstelling aan antigen
o Worden vervolgens macroscopisch zichtbaar
• PALS (peri-artierial lympathic sheath)
o Analoog structuur als lymfeknopen
o Aggregerende lymfocyten rondom centrale arterie
o T cel zone en APC
Functie → immunologische functie
1. Actieve immuunrespons (humoraal én cel- gemedieerd)
2. Presentatie antigenen door APC (dendritische cellen/macrofagen)
3. Activatie/proliferatie v B-/T- cellen
4. Productie v Abs tegen circulerende Ag
5. Verwijdering v macro-moleculaire Ag uit bloed
10
