Resume
Samenvatting Analytical Tools for Drug Development (K09L6A)
- Établissement
- Katholieke Universiteit Leuven (KU Leuven)
Samenvatting van het vak Volledig: Schepdeal Bijna volledig: Rozinski
[Montrer plus]
1 vérifier
Par: florencevandenbulcke • 1 année de cela
Par: Farmastudent2022 • 1 année de cela
Thanks for the feedback! Feel free to let me know what the summary is too short and I can take this into account in the future.
Aperçu du contenu
ANALYTICAL TOOLS1. INTRODUCTIE
• Kwaliteit, veiligheid en werkzaamheid van GM
• Vervalsing GM bv glycerine
o hoestsiroop met glycerine, diethyleen glycol -> acuut nierfalen -> 800 doden
• Vervalsing heparine in USA en Europa
• Melanine gevonden in melk in China
o Nefropathie
o Toegevoegd aan babyvoeding -> zo hogere levels eiwit gehalte door hoog level stikstof in melanine molecule
o Nierfalen door melanine kristallen na intox
o Grootte kristal mog. verklaring dat kinderen meer vatbaar zijn
• NU: kwal controle van voeding door GC-MS of LC-MS/MS
2. GAS CHROMATOGRAFIE: Q
3. ANALYSE VAN RESIDUELE SOLVENTEN
• Contaminatie van Viracept (nelfinavir) tabletten door mutagene DNA-ethylerende agent ethyl methaansulfonaat (EMS) als resultaat van
productie fout
• Product vd markt
• EMS gevormd door reactie van residuele ethanol met mesylaat anion van GM verbinding zout
• EMS: potentieel genotoxisch
INTRO
• RS = vluchtige organische substantie (VOCs) gebruikt in manufacturing van GM, excipiënten en medische producten
• RS: potentieel GM product vervuilen
• Naast tox, type en hoeveelheid van RS kan het ook de fysicochemie beïnvloeden bv.
o Deeltjesgrootte
o Kristalstructuur
o Stab
o Dissolutie eig.
o Bevochtigbaarheid
• Rol in geur en ontkleuring
• Veranderingen in physicochemische eigenschappen kunnen gezondheidsrisico’s veroorzaken
• RS gelimiteerd in GM producten dankzij ICH voorschriften (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for
Pharmaceuticals for Human Use)
o 3 klassen obv tox:
§ Klasse 1: solventen die vermeden moeten w (very low limits)
§ Klasse 2: solventen die gelimiteerd moeten w (50-5000 ppm)
Ø Toxic, but not as toxic as 1
§ Klasse 3: solventen met laag tox potentieel (5000 ppm)
• Analyse RS: statische headspace-gas chromatografie (sHS-GC) (meest gebruikte analyse methode)
o Analyse deel van bovenste gas fase in evenwicht met vloeistof fase in gesloten ampulle
RESIDUELE SOLVENTEN (PH.EUR)
• Wanneer enkel klasse 3 solventen gebruikt
o LOD of specifieke bepaling van solvent
§ Geeft de totale hoeveelheid van vluchtige stof dat aanwezig is in het substance
• Klasse 1 en 2 of klasse 3 (als limiet hoger is dan 0.5 procent)
o Methodologie beschreven in general method
• Wanneer een kwantitatieve bepaling van een RS gedaan is, w het resultaat in rekening genomen voor de gehalte bepaling
o Behalve wnnr een test voor droging is uitgevoerd
,GUIDELINES VOOR RS (CPMP/ICH/283/95)
INTRO
• Gebruik minder tox solventen
• Veiligheid van de patiënt staat centraal
• RS = solventen die niet volledig zijn verwijderd door manufacturing technieken
• Solvent soms een kritische parameter in synthese proces
o Want heeft invloed op fysicochemische parameters en de sythese vh product
• Gehalte moet geëvalueerd en geverifieerd w
• Geen therapeutisch voordeel -> limiteren
o Medicinale producten mogen geen hogere levels hebben van RS dan vermeld in de veiligheidsdata
• Sommige solventen: onaanvaardbare tox (klasse 1)
o Vermijden OF gebruik verantwoorden in risico-voordeel analyse
• Minder toxische (klasse 2)
o Gelimiteerd gebruik (vermijden van mogelijke neveneffecten)
• Minst toxisch (klasse 3)
o Enkel gebruiken indien praktisch
• Lijst niet limitatief (appendix 1)
o Kan worden aangepast wanneer er nieuwe veiligheidsdata ter beschikking w gesteld
KADER
• Testen nodig voor bepaling RS
o Wnnr ze gebruikt werden of geproduceerd werden tijdens het productie of zuiveringsproces van actieve bestanddelen,
excipienten of medicinale producten
• Resultaat level berekend door fabrikant onder of gelijk aan limiet in guideline
o Geen test voor RS in medisch product
• Resultaat boven limiet: test
• Guideline geldt niet voor nieuwe actieve stoffen, excipiënten of medische producten gebruikt tijdens klinische onderzoeksfasen, noch voor
GM op de markt
• Toepasbaar voor alle dosagevormen en toedieningsroutes
o Hoge levels soms aanvaardbaar: korte periode (30d of minder) of topische applicatie
ALGEMENE PRINCIPES
ANALYTISCHE PROCEDURES
• Vooral: gas chromatografie
• Validatie van methoden voor RS: conform met ICH richtlijnen
o Gebruik maken van technieken beschreven in de Ph
o Indien niet toepasbaar mogen de producenten kiezen maar moet de methode geschikt en gevalideerd zijn
o Klasse 3: LOD mag worden gebruikt
RAPPORTEREN LEVELS (NIVEAU) VAN RS
• Producenten hebben nood aan info over het gehalte van RS
o Verschillende info hierover w ter beschikking gesteld door de leverancier aan de producent
• Leverancier kiest 1 vd volgende:
o Enkel klasse 3 solventen mog aanwezig: LOD < 0.5 %
o Enkel klasse 2 solventen X, Y, … mag aanwezig. Onder optie 1 limiet (3.3 Ph)
§ Leverancier moet deze benoemen (X, Y)
o Enkel klasse 2 solventen X, Y, … en klasse 3 mog aanwezig
§ 2: Onder optie 1 limiet
§ 3: < 0,5 %
• Klasse 1 solventen aanwezig
o Identificeren en kwantificeren “likely to present” = RS niet verwijderd door gevalideerd proces
,• Klasse 2 en 3 solventen hoger dan optie 1 limiet of 0.5 %
o Identificeren en kwantificeren
LIMIETEN VAN RS
VERMIJDBARE SOLVENTEN
• Klasse 1 solventen in farmaceutische producten
• MAAR indien deze niet vermeden kunnen w
o Voor de productie van een producten met een sign therapeutisch voordeel
§ W hun levels gelimiteerd
• Bv 1,1,1-trichloroethaan concentratie limiet (ppm) = 1500 obv review over veiligheidsdata, heeft omgevingsrisico
• Verschillende redenen om ze te limiteren
o Carcinogeen
o Toxisch
o Slecht voor het milieu
SOLVENTEN DIE GELIMITEERD W
• Inherente tox
• PDE = Permitted daily exposures: 0.1mg/dag (kleine hoeveelheid per dag)
o Concentratie limiet = 10 ppm
o Aangegeven waarden: reflecteren niet tot de nodige analytische precisie vd bepaling
SOLVENTEN MET LAAG TOX POTENTIEEL
• Klasse 3
• Geen langdurige tox of carcinogeen studies voor veel solventen
• Data: minder tox in acute of korte studies en negatief in genotox studies
• Hoeveelheden van 50 mg/dag of minder: aanvaardbaar zonder rechtvaardiging
o Hoger kan indien ze realistisch zijn in relatie tot het productie proces en de GMP
• Bv 1-propanol en aceton
SOLVENTEN WAARVOOR NIET VOLDOENDE TOX DATA GEVONDEN
• Fabrikanten: rechtvaardiging voor residuele niveaus in farmaceutische producten
• Bv petroleum ether
IDENTIFICATIE EN CONTROLE VAN RS
• Wanneer?
o Identificatie onbekend RS: klasse 1 en 2
o Limiet test: klasse 1 en 2
o Kwantificatie klasse 2 (limiet > 1000ppm) en 3
• 3 oplosmiddelen voor monstervoorbereiding
• Condities voor headspace injectie van het gasachtig monster op chromatograafsysteem
o Systeem A aanbevolen (voorkeur)
o Systeem B: normaal voor confirmatie identiteit
• Keuze monstervoorbereiding afh oplosb stof
• Identificatie, confirmatie en kwantificatie RS door general method
• Solventen niet gedetecteerd door headspace:
o Formamide
o Ethyleen glycol
o 2-ethoxyethanol
o Sulfolaan
§ Vandaar dat men voor controle van deze stoffen andere procedures nodig heeft.
• Procedure moet gevalideerd zijn!
, HEADSPACE ANALYSE:
• Bereid in ampulle dat monster, oplosmiddel, matrix modifier en headspace bevat
• Vluchtige componenten van complexe monster mengsels extraheren van niet-vluchtige monsters + isoleren in
headspace of gas deel van monster ampulle
• Gasmonster in heaspace dan injecteren in GC systeem voor scheiding van alle vluchtige componenten
• Gasfase = headspace en ligt boven gecondenseerde monster fase
• Monster fase bevat stoffen van interesse, vloeistof of vast in combo met oplosmiddel of matrix modifier
• Eens monster fase in de ampulle
o Vluchtige comp diffunderen nr gasfase totdat evenwicht bereikt w
• Tenslotte w monster uit headspace genomen
4. DUNNE LAAG CHROMATOGRAFIE: Q
5. TLC-RECENTE TOEPASSINGEN
• Voordeel: heel simpel -> Brede waaier van disciplines
• Snelle analyse van stof zuiverheid -> Hoeveelheid van info is beperkt door Rf (retentie factor)
BESTRIJDEN VAN DE PLAAG VAN VERVALSTE GM
• Lijken op echte medicatie maar onder gedoseerd of bevat API niet
o Bv GM voor aids: namaak kan ernstige gevolgen hebben
• Vooral in ontw landen: goedkope en effectieve test (TLC)
• Scheidingen uitgevoerd op silica gel lagen die fluorescerende indicator bevat
• Monster spots vgl’en met referentie standaarden
o Identificeren van ingrediënten
§ Gehalte binnen range?
• Detectie onder UV lamp of met jodium damp in polyethyleen zak
BESCHERMING KINDEREN VAN PATULINE CONTAMINATIE IN APPELSAP
• Patuline = mycotoxine geproduceerd door Penicillum en Aspergillus, vaak in rotte appels
• Bel. Oorzaak van gezondheidsproblemen en lab animals
• EU: niveau limiet = 50 µg/kg en 10 µg/kg (voor jonge kinderen) in appelsap of cider
• GC en LC: lage detectie limieten
o Maar geavanceerde en dure materialen
• Snelle detectie: ladings gekoppeld apparaat (CCD) op TLC platen
o CCD camera meet fluorescentie intensiteit onder verlichting van UV lichtbron
o Monsters geëxtraheerd met ethyl acetaat en dan gewassen door extractie met NaCarbonaat opl
ONDERZOEK H1N1 VACCIN
• Detectie virus of varken influenza virus door scheiden lipiden dankzij TLC
• Neutrale lipiden gescheiden op silica gel TLC platen en visualisatie met jood dampen
• Fosfolipiden gescheiden met 2D TLC, gebruik makend van HPTLC platen
o Na eerste chromatografie met eluens
§ Platen gedroogd en gehouden in vacuo met fosfor pentoxide om silica gel te reactiveren
o 2de chromatografie met zuur eluens
§ Fosfolipiden visualiseren met blootstelling aan jood dampen en gekoppeld aan standaarden
FORENSISCHE WETENSCHAP
• Terroristische aanval: draagbare TLC -> analyse 20 monsters in 30 min
• Detectie van explosieven, vergif, chemische wapens
• Examinatie van geprinte documenten (fals of echt document)
• Bv scheiding zwarte inkt
• Validiteit van document bepaalt door: inhoud + initiële datum
o Componenten van inkten: leeftijd verraden
Les avantages d'acheter des résumés chez Stuvia:
Qualité garantie par les avis des clients
Les clients de Stuvia ont évalués plus de 700 000 résumés. C'est comme ça que vous savez que vous achetez les meilleurs documents.
L’achat facile et rapide
Vous pouvez payer rapidement avec iDeal, carte de crédit ou Stuvia-crédit pour les résumés. Il n'y a pas d'adhésion nécessaire.
Focus sur l’essentiel
Vos camarades écrivent eux-mêmes les notes d’étude, c’est pourquoi les documents sont toujours fiables et à jour. Cela garantit que vous arrivez rapidement au coeur du matériel.
Foire aux questions
Qu'est-ce que j'obtiens en achetant ce document ?
Vous obtenez un PDF, disponible immédiatement après votre achat. Le document acheté est accessible à tout moment, n'importe où et indéfiniment via votre profil.
Garantie de remboursement : comment ça marche ?
Notre garantie de satisfaction garantit que vous trouverez toujours un document d'étude qui vous convient. Vous remplissez un formulaire et notre équipe du service client s'occupe du reste.
Auprès de qui est-ce que j'achète ce résumé ?
Stuvia est une place de marché. Alors, vous n'achetez donc pas ce document chez nous, mais auprès du vendeur Farmastudent2022. Stuvia facilite les paiements au vendeur.
Est-ce que j'aurai un abonnement?
Non, vous n'achetez ce résumé que pour €6,49. Vous n'êtes lié à rien après votre achat.
Peut-on faire confiance à Stuvia ?
4.6 étoiles sur Google & Trustpilot (+1000 avis)
80467 résumés ont été vendus ces 30 derniers jours
Fondée en 2010, la référence pour acheter des résumés depuis déjà 14 ans