ZIEKTEMECHANISMEN
Table of Contents
ZIEKTEMECHANISMEN .............................................................................................................. 1
H1: INLEIDING ........................................................................................................................... 3
1. SITUERING VAN DE DISCIPLINE PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE ........................................................... 3
2. DEFINITIES ........................................................................................................................................... 3
3. HUIDIGE DOODSOORZAKEN ............................................................................................................... 4
4. LEVENSEXPECTANTIE .......................................................................................................................... 4
5. VEROUDERING .................................................................................................................................... 4
H2: INFLAMMATIE ................................................................................................................... 10
INLEIDING .................................................................................................................................................. 10
PATHOFYSIOLOGIE VAN DE ACUTE ONTSTEKINGSREACTIE ....................................................................... 10
1. VASCULAIRE ELEMENTEN VAN DE ONTSTEKINGSREACTIE ............................................................... 11
2. Cellulaire elementen van de ontstekingsreactie .............................................................................. 18
3. Verdere evolutie ............................................................................................................................... 20
4. Algemene weerslag van de acute ontstekingsreactie ...................................................................... 20
5. Morfologie van acute inflammatie ................................................................................................... 22
6. Chronische inflammatie .................................................................................................................... 23
H3: THERMOREGULATIE .......................................................................................................... 26
1. Inleiding ............................................................................................................................................ 26
2. Fysiologie van de thermoregulatie ................................................................................................... 26
3. Fysiopathologie van de thermoregulatie .......................................................................................... 30
H4: VOEDING EN METABOLISME.............................................................................................. 35
1. Normale voedingsbehoeften van de mens....................................................................................... 35
2. Malnutritie ........................................................................................................................................ 38
3. Regeling van de energiebalans en obesitas ...................................................................................... 42
H5: CALCIUMHOMEOSTASE ..................................................................................................... 45
1. Fysiologische aspecten ..................................................................................................................... 45
2. Pathofysiologie van de calciumhomeostase ..................................................................................... 49
H6: ADEMHALING ................................................................................................................... 55
Inleiding ..................................................................................................................................................... 55
Pathofysiologie van hypoxie en hypercapnie ............................................................................................ 57
1. Obstructieve aandoeningen ............................................................................................................. 59
2. Restrictieve aandoeningen ............................................................................................................... 64
3. Vasculaire aandoeningen .................................................................................................................. 65
4. Metingen van de statische longvolumes .......................................................................................... 68
5. Metingen van de dynamische longvolumes (ventilatie) ................................................................... 68
6. Bloedgaswaarden.............................................................................................................................. 69
H7: CARDIOVASULAIR ............................................................................................................. 70
1. Syncope .................................................................................................................................................. 70
2. Hartfalen ................................................................................................................................................ 73
4. Shock ...................................................................................................................................................... 74
1
,2
, H1: INLEIDING
1. SITUERING VAN DE DISCIPLINE PATHOLOGISCHE FYSIOLOGIE
Ziekteleer: beschrijft systematisch (systeem per systeem, orgaan per orgaan) alle gekende
aandoeningen met hun etiologie, pathogenese, symptomen, diagnose, DD, evolutie, behandeling en
prognose.
Pathologische fysiologie: adhv kennis van normale fysiologie, biochemie, celbiologie een verklaring
vinden voor empirische gegevens uit de ziekteleer.
Uitdagingen van de pathofysiologie:
- Hypothesen en theorieën moeten continu worden herdacht en aangepast, overeenkomstig
aan nieuwe wetenschappelijke bevindingen.
- De benadering is multidisciplinair
- Een ziekte heeft steeds effect op het hele organisme. Een slecht functionerend orgaan heet
onvermijdelijk gevolgen op andere organen en systemen.
- Pathologie is sterk geïndividualiseerd (ze manifesteert zich op een bepaald terrein)
- Experimenten voor menselijke pathologie is sterk beperkt → ‘spontane experimenten’ in de
natuur of dierlijke modellen.
2. DEFINITIES
Ziekte = een abnormale/pathologische activiteit van en in het organisme
2.1 Het begrip ‘Activiteit’
Evolutie van een ziekte:
• Acuut/chronisch → genezing of dood
• Genezing is niet noodzakelijk volledig herstel, soms restverschijnselen (sequellen), daling vd
reserves → genezing: het bereiken van een nieuw meer precair evenwicht
• Wordt bepaald door: schadelijk agens + terrein waarop dat agens inwerkt
• Schadelijke factoren
o Fysische agentia: mechanisch trauma, overbelasting, hitte, koude, radiatie (UV en
ioniserende straling)
o Chemische agentia:
▪ caustisch = bijtend: zuur → eiwit denatureren
▪ Toxines, milieu (bv asbest)
▪ Genotsmiddelen, drugs, voeding (bv roken)
o Biologische agentia: enzymes, toxines (choleratoxine → invloed op CFTR kanaal)
o → Schade via: interferentie met metabole pathways, schade aan membranen of DNA
• Terrein:
o Omgevingsfactoren: voeding, hygiëne, stress, hoogte, temperatuur
o genetische factoren: (bv 40-70% van je lichaamsgewicht is genetisch bepaald)
▪ Mendeliaans: 1 gen bv mutatie in CFTR → mucoviscidose
▪ Multifactorieel – polygenetisch
▪ Ras (bv Aziaten hebben vaker diabetes T2, lage BMI’s)
o Epigenetica: ontwikkeling, veroudering, voeding
3
, • Voorbeeld: effect van hongerwinter:
Minder DNA methylatie bij kinderen die in utero blootgesteld
werden aan een hongersnood bij de moeder → hoger risico op
diabetes T2, obesitas en overgewicht.
• Evolutie kan beïnvloed worden door therapie:
o Indijken schadelijk agens (bv AB toedienen)
o Terrein ondersteunen (bv voeding, vaccinatie,
gentherapie)
Hypoxie = zuurstoftekort → ischemie indien langdurig
• Systemische effecten: Verhoogde ademhaling, verhoogde hartslag,
effecten thv perifere bloedvaten
• Lokale effecten: angiogenese via VEGF, meer aanmaak van RBC via
EPO, energie halen uit de glycolyse
• Normale O2 spanning: 100 mmHg. 85-jarige: 60 mmHg is normaal,
wat niet normaal is bij 20-jarige.
Inflammatie = ontsteking
Infectie = een ontsteking die veroorzaakt wordt door micro-organismen (bv
bacterie, virus)
2.2 Wat is pathologisch?
Verschillende verdelingscurven die niet of nauwelijks overlappen: bv
parameters zoals IQ van kinderen met onbehandelde phenylketonurie
→ aflijning tussen normaal/abnormaal is eenvoudig. PKU wordt nu via
hielprik vroeg opgespoord zodat die kinderen toch nog een normaal IQ
kunnen ontwikkelen
De meeste biologische parameters worden multifactorieel beïnvloed
(gewicht, lengte, bloedsuikergehalte, BD, cholesterol) → volgen een
Gaussiaanse verdelingscurve waarbij de scheiding tussen normaal en
pathologisch niet duidelijk is → interpretatie vd waarde vd parameter nodig. Bv normale diastolische
BD moet onder de 90 blijven. Te vaak boven de 100 gaan is slecht. Wat met tussen 90 en 100?
Pathologisch: waarden die mortaliteit verhogen, morbiditeit met zich meebrengen, levenskwaliteit
verminderen.
3. HUIDIGE DOODSOORZAKEN
Vroeger vooral infectieziekten: TBC, polio, pokken, longontsteking, griep
Nu vaak chronische ziekten: kanker, hart- en vaatziekten, levercirrose, type 2 diabetes
4. LEVENSEXPECTANTIE
Deze is enorm toegenomen en blijft nog toenemen (100j in 2060) door betere voeding en hygiëne,
medische vooruitgang.
5. VEROUDERING
= progressieve, algemene afname eerst in functionele reserves en nadien in de functie van een
organisme
= geen ziekte, maar risico om ziekte te ontwikkelen is toegenomen
4
,5.1 Meten van veroudering
Moeilijk, eventueel cross-sectionele studie: groepen in een bepaalde leeftijdscategorie worden
onderzocht → probleem: blootgesteld aan verschillende omgeving + selectie bias.
5.2 Veroudering vs leeftijdsgebonden ziektes
Leeftijdsgebonden ziektes (vaak chronisch) leiden alleen op oudere leeftijd tot morbiditeit en
mortaliteit (bv hartlijden, hersenbloeding, kanker, diabetes T2, osteoporose, Alzheimer). Deze zijn
niet inherent verbonden aan veroudering.
5.3 Cellulaire en moleculaire oorzaken van veroudering
• Omgevingsfactoren en gedrag (roken, UV, voeding) + genetische factoren → bepalen
levensduur
• Zeldzame genetisch aandoening: vroegtijdige veroudering (progeria:
probleem met laminine A)
• 3 processen zijn belangrijk bij veroudering:
1) Schade door oxidatieve stress (of andere factoren)
2) Inadequaat herstel van schade → langdurig onevenwicht tussen
schade en herstel
3) Ontregeling van celaantal
Schade aan macromoleculen:
Oxidatieve stress
• ROS (reactieve oxygen species): waterstofperoxide, hydoxylradicaal, superoxide radicaal
Zijn onstabiel → brengen schade aan eiwitten, lipiden en DNA
• Functie van ROS in fysiologische processen: vorming schildklierhormoon, vernietiging van
bacteriën.
• Vorming van ROS:
o Endogeen: O2 in mitochondriën (dus inherent aan normaal metabolisme), NADPH
oxidase, lipoxygenase, peroxisomes, cytochroom P450
o Exogeen: UV, ioniserende straling, roken, chemotherapeuticum, pollutie, inflammatie
• Bescherming tegen ROS:
o Antioxidatieve enzymes: superoxide dismutase (SOD), catalase, glutathione
peroxidase
o Antioxidantia: vitamine A, C en E
5
, Links: te weinig afweer, kan leiden
tot beperkte celgroei
Rechts: te veel afweer, leidt tot
veroudering, ziekte en celdood
Glycatie en glycoxidatie
• = niet-enzymatische reactie tussen suiker en macromolecule
(eiwit, DNA) waarbij ‘advanced glycation end products
(AGEs)’ gevormd worden
• AGEs veranderen structuur en functie van langlevende
eiwitten bv vertroebeling vd ooglens
• Maillard reaction Bv suiker smelten tot karamel, (bruine
kleur), huid aankleuring bij oudere mensen is vaak wat
bruinig door deze reactie
Mitochondriale schade
• Mitochondria = belangrijkste bron van ROS → daar treedt het meeste schade op
• Mitochondriaal DNA: niet beschermd door histonen → toenemende schade met leeftijd →
kunnen minder ATP genereren → celfunctie daalt
Somatische mutaties
• Door omgevingsfactoren (radiatie, chemicaliën) en oxidatieve stress
• Beperkte herstelmechanismes
• DNA schade zal interfereren met DNA replicatie en transcriptie → celfunctie daalt
Inadequaat herstel van schade:
DNA herstel
• Herstelmechanismen worden minder functioneel met de leeftijd →
meer DNA schade
• Genetische defecten van herstelmechanismen → premature
veroudering, progeria bv Werner syndroom: DNA helicase →
instabiele DNA streng → sneller veroudering
Turnover van eiwitten:
• Normaal: beschadigde eiwitten/fout geplooide eiwitten worden proteolytisch afgebroken en
vervangen door nieuwe
6
,• Deze ombouw verminderd met de leeftijd → vooral schade in langlevende eiwitten in de
extracellulaire matrix neemt toe
Door foute plooiing is er verlies van
functie van het eiwit, leidt tot aggregaat
vorming en is de cel gestresseerd.
Misfolded proteinen gaan zich opstapelen
→ adaptive unfolded protein respons
(stressreactie van de cel)
Bv insuline, als iemand continu extra
insuline gaat maken om de suiker onder
controle te houden → continu eiwit
aanmaken, een gedeelte ervan gaat mis
en dit gaat zich opstapelen in de bèta-
cellen. De cellen gaan mogelijks niet meer
goed functioneren.
7
,Membraanbeschadiging
• Oxidatieve processen: poly-onverzadigde vetzuren in
membranen worden omgezet tot lipiden peroxiden →
kunnen schade veroorzaken aan eiwitten in membraan.
Deze beschadigde eiwitten worden vervangen door
ander type membraanlipiden → minder poly-
onverzadigde vetzuren + meer cholesterol
• → fluïditeit vd membraan daalt (membraan is minder
soepel) → transport, signalisatie en barrièrefunctie
gecompromitteerd
Ontregeling van de homeostase van celaantal
Limiet aan celdelingen
• = cellulaire senescentie: cellen hebben een beperkte replicatiemogelijkheid (cellen van
oudere mensen kunnen minder celdelingen ondergaan dan de cellen van jonge mensen → er
is een limiet in het aantal celdelingen)
→ progressieve toename van de verouderde gedifferentieerde cellen
→ verlies van replicatie functie
Gevolg van beide: Functie van weefsel/orgaan verminderd
• Pro-verouderingsmechanismen hebben een kanker-protectieve rol: Als senecentie
geactiveerd wordt in tumorcellen, wordt tumorprogressie vanaf het beginstadium
geblokkeerd.
• Telomeren:
o Verkorten bij elke deling
o Als een kritische lengt is bereikt, kan de cel niet
meer delen → bescherming tegen tumorale
ontsporing
o Telomeren verkorten niet in kiemcellen en
somatische stamcellen door telomerase (dit enzyme
katalyseert de extentie van telomeerlengte)
o Verkorting van telomeren is geen vergklaring voor
veroudering van postmitotische cellen!
8
, • Verouderde cellen: infiltratie van
immuuncellen die de oude cellen
proberen opruimen. Als dit
continu is, is er een chronische
inflammatie → kan leiden tot
fibrose, daar is geen vlotte
communicatie en is
littekenweefsel
Verwijderen van cellen
• Ontregeling van apoptose draagt bij aan veroudering
• Apoptose: cruciale rol bij organogenese en
weefselherstel, treedt ook op bij beperkte schade
• 3 pathways:
o Extrinsieke pathway, als antwoord op
extracellulaire signalen (Fas-fasligand)
o Schade aan mitochondria oa ROS
o DNA schade
• Kankercellen zijn dysfunctionele cellen die niet
worden opgeruimd Vb geen apoptose bij
leververvetting → leverfibrose → cirrose →
hepatocellulair carcinoom
5.4 Kenmerken van veroudering
• Heterogeen: verschilt sterk tussen individuen en tussen organen binnen een persoon
• Homeostatische mechanismen vertragen → meer tijd nodig om normale functie te herstellen
• Interindividuele verschillen nemen toe
• Aflijning: wanneer is een verandering een normale leeftijdsgebonden aanpassing en wanneer
is het een ziekte?
• Gegevens over normale waarden evolueren: bv vroeger BD 170/90 mmHg was normaal, nu is
dit sterk verhoogd met risico op CV aandoeningen.
5.5 Kan men veroudering vertragen?
• Studies met andere species (rat, muis): lijkt wel te lukken, zie
grafiek: Bolletjes = rat mag zoveel eten als ze wil → allemaal dood
na 35 maanden. De andere grafieken: een bepaald en beperkt
aantal kcal per week, hoe minder kcal, hoe langer de ratten leven.
• Calorie restrictie: voedselbeperkingen → verlenging van levensduur
door vertragen van het verouderingsproces door verminderde
oxidatieve stress
o Onvoldoende evidentie, mogelijke negatieve effecten (bv
honger, infertiliteit, osteoporose, verlies van weerstand …)
• Ambitie: levensexpectantie verhogen zonder veel ptn die zwaar
zorgbehoevend zijn (dementie, zware invaliditeit …)
• Vervroegd verlies van reserves moet voorkomen worden
• Nadruk op kwaliteitsvolle levensjaren (QALY)
9
